?

Log in

No account? Create an account

Previous Entry | Next Entry

Начало доклада лежит тут.
Под катом идет окончание расшифровки - о новых лекарствах при РМЖ, роли иммуной системы, лучевой терапии. Также идут вопросы из зала и ответы на них.

О новых лекарствах
Дальше Д.Л. Строяковский рассказывает о новых лекарствах. Это трастузумаб DM1, супергерцептин, который он называет очень эффективным препаратом. Исследования второй фазы трастузумаб DM1 против наилучшей сегодня схемы доцетаксел + трастузумаб показали, что выживаемость больных без прогрессирования - 14 месяцев на монотерапии против 9,2 на комбинации доцетаксела плюс трастузумаб. И разница очень достоверна.
Результаты исследования послужили основанием для массивной третьей фазы, которая сейчас идет, и в частности мы тоже принимаем участие в исследованиях Marianne, где больные получают либо комбинацию доцетаксел плюс трастузумаб, либо комбинацию TDM1 или TDM1 плюс пертузумаб (новая молекула). Это будет новый шаг в лечении HER-позитивного рака молочной железы.
В этой группе идут исследования Emilia и Marianne, цель которых показать эффективность трастузумаба DM1 в терапии первой линии метастатического рака молочной железы или второй линии против лапатиниба и капецитабина.
Еще одно лекарство – Пертузумаб (Перьета). Его механизм нацелен на комбинацию с трастузумабом. Исследование Cleopatra: комбинация доцетаксел + трастузумаб или доцетаксел + трастузумаб + пертузумаб, то есть два моноклональных антитела в комбинации с химиопрепаратом против одного моноклонального антитела в комбинации с химиопрепаратом. Результаты говорят сами за себя. Комбинация доцетаксел + трастузумаб + пертузумаб – медиана времени до прогрессирования 1,5 года против 1 года у больных без пертузумаба. Добавление нетоксичной молекулы удлиняет среднее время до прогрессирования на полгода и имеет выраженную статистически достоверную тенденцию к улучшению общей выживаемости.
Обратимся к другому исследованию Averelle, где была сравнена комбинация у HER-позитивных больных доцетаксел, трастузумаб плюс минус бевацизумаб (Авастин). Разница тоже есть – 16 месяцев против 13 месяцев. Но общая выживаемость оказалась практически одинаковой, 38 месяцев в обеих группах. Поэтому нет следующего шага в регистрации авастина у больных с HER-позитивным метастатическим раком молочной железы. Но исследователи стали разбираться: кому же помогает? Посмотрели уровень VEGF-альфа в крови, то есть то, с чем связывается Авастин в крови, и вот здесь находится та польза от Авастина, которую мы все ищем. Кто же те больные, которым он помогает?
Если мы назначаем Авастин независимо от уровня VEGF-альфа, то медиана времени до прогрессирования находится порядка 16 месяцев. У больных с высоким уровнем VEGF-альфа в крови без авастина медиана выживаемости до прогрессирования 8,5 месяцев, а c Авастином – 13,6. Но если им добавляешь авастин, то их выживаемость уже подтягивается до 16 месяцев. То есть больным с высоким уровнем VJF-альфа в крови авастин будет являться тем эквалайзером, который повысит их выживаемость до прогрессирования по сравнению с его отсутствием. Результаты улучшаются в 2 раза. При этом высокий уровень VEGF-альфа в крови – доказательно плохой прогностический признак по многим опухолям.
Теперь несколько слов о PARP-ингибиторах. Вначале казалось, что это будет взрыв – ингибиторы PARP при трипл-негативном раке молочной железы после первого доклада во второй фазе клинических исследований. Речь идет о комбинации карбоплатин + гемцитабин плюс минус Инипариб (препарат, который блокирует PARP). Все обрадовались, что вот появилось хоть что-то для трипл-негативного рака молочной железы.
PARP – это белок, который является «ремонтником» ДНК. После того, как препараты платины разрывают ДНК, в организме есть белки, которые являются «ремонтниками», восстанавливающими эти ДНК. Блокируешь «ремонтника» – некому восстанавливать ДНК. По крайней мере, так думали раньше.
К слову, исследований третьей фазы не получилось. Когда набрали много больных, оказалось, что нет статистически достоверной разницы. Исследование было сделано по сути «в лоб», то есть после первых позитивных результатов сразу стали набирать больных и первой, и второй линии. И не очень большое статистическое количество, так как думали, что оно будет настолько позитивным, что эта проблема решится сама собой. А рак молочной железы сходу не возьмешь. Он оказался гораздо сложнее. Так вот оказалось, что в этих дозах этот препарат - Инипариб - в общем, и не ингибитор PARP как таковой, он работает по-другому, но PARP не блокирует. Есть различные варианты, которые могут быть, но пока не очень понятно, как действует препарат. И исследования вернули назад в предыдущие фазы, чтобы посмотреть, в какой же дозе он ингибирует PARP.
И самое главное – вот он трипл-негативный рак молочной железы. Базальный фенотип был у 70% пациентов, не определяя больных с так называемым стволовоклеточным раком. А если их начинаешь определять, то оказывается, что там стволовоклеточных раков 30% и у них базальный фенотип отсутствует - это не совсем базальные типы рака. А есть еще четверть больных, у которых совсем другие подтипы рака, но при этом они трипл-негативные. То есть прежде, чем ввязываться в клинические исследования по трипл-негативному раку, надо разобраться, что мы имеем в виду, каких больных. Если мы берем только базальный фенотип, это уже более-менее группа гомогенная. Если берем просто трипл-негативный рак, то это гетерогенная группа, половина больных – совсем другие больные. Соответственно, мы заведомо обрекаем исследование на неудачу.
Теперь по поводу бевацизумаба при трипл-негативном раке молочной железы. Был проведен мета-анализ в подгруппах ранних исследований, где оказалось, что не все так сладко. А вот при трипл-негативном метастатическом раке молочной железы эффект у авастина ярко выражен и статистически достоверен.

О роли иммунной системы
Было пленарное заседание, на котором рассказывалось о роли иммунной системы. Нам всем кажется, что иммунная система должна давить, убирать опухоль и так далее. Но все не так просто. Но на самом деле макрофаги «кормят» раковые клетки, помогая им выходить из самой опухоли, и более того – развивать метастазы, в первую очередь, в легких. Именно в легких, там, где очень много макрофагов находится генетически. Почему? Потому что мы дышим, все время потребляем микробов, и кроме того с венозной кровью и из лимфатической системы все попадает в легкие в первую очередь. Так вот макрофаги вместо того, чтобы узнавать раковые клетки и их пытаться как-то придушить, они их кормят. Увеличенное количество макрофагов в опухоли имеет неблагоприятный прогноз.
Смысл в том, что если в опухоли много макрофагов имунногистохимически, много Т-хелперов, которые должны помочь узнать CD4-лимфоцитам, помочь узнать раковые клетки иммунной системы, то это плохой прогноз у больных. И наоборот: если много Т-киллеров, то есть CD8, то в этой ситуации прогноз у больных лучше. Сейчас идут работы по разработке лекарств, целью которых является подавить макрофаги и подавить Т-хелперы в опухоли.
То есть на иммунную систему, которая неэффективна при раке в подавляющем большинстве случаев, попробуем зайти с другой стороны. Подавить «кормильцев» раковых клеток и усилить роль CD8-лимфоцитов, создать экспансию natural killers, тем самым сдерживать опухоль, не давать ей выходить в кровь, не давать ей присасываться к легким, которые являются местом основной рециркуляции метастатического рака.

Вопросы и ответы
Вопрос: Если мы говорим о неадъювантной терапии (как практикующие врачи), то обычно если после 2 курсов мы не видим эффект, то посылаем на операцию. Но если видим успех? Мы в свое время сделали работу, когда лечили больных, пока не исчерпали эффект. Получалось 5-6-7 курсов, получили большое число патоморфологических эффектов. Мы посмотрели этот материал через 10 лет. Оказалось, что большая разница в выживаемости тех, у кого морфологический эффект был получен в результате многокурсового лечения. Значит, когда у вас есть эффект, не надо останавливаться на 3-4 курсах. Только когда стабилизируется состояние и дальше эффект не пойдет, только в этом случае можно передавать больных на операцию. Оказывается, разница была 72% против 22%.
Абсолютно совпадает с немецкими данными, только вы тогда еще не знали клинических подгрупп.

Вопрос: Вот сидит аудитория наших московских докторов, и что нам сейчас делать с вашей точки зрения? Идти ли нам этим путем или 4 курса - и до свидания?
Значит, как мы идем в 62-й больнице. Во-первых, мы всем больным определяем до принятия решения о начале лечения рецепторный статус Кi67. Это делается безусловно. Только после этого принимается решение о каком-либо лечении больной, будь то хирургическое, лучевое или химиотерапевтическое. Без этого больная просто не лечится. Нет такого, что взяли биопсию, пока биопсия в работе, мы тут же делаем химиотерапию. Этого нет. Потому что результатом этой работы может быть следующее: получили у пациента рак, отправили биопсию, сделали больной 3 курса, а это все был рак in situ, который мы в это время травили химиотерапией. Получаем ответ - инвазивный ли рак, смотрим какой подтип, после этого принимаем решение.
Дальше. Люминальный тип А – незачем его мучить химиотерапией как таковой. Бессмысленно это делать. Гормонотерапия нисколько не хуже. Если мы видим продвинутую стадию, которую нельзя сразу оперировать, давайте начнем с гормонотерапии. Ингибиторы ароматазы – тамоксифен. Как показал Семиглазов в своей работе, которая была доложена на ASCO (у нас всего две работы были доложены на ASCO, это Семиглазов и Моисеенко, это все-таки международное признание). Он показал, что у больных с гормонопозитивным раком назначение ингибитора ароматазы нисколько не хуже, чем назначение химиотерапии. И особенно это касается больным люминальных типов А и В. Давайте назначим им гормонотерапию, если мы хотим перевести больную в операбельную, а если она и так операбельная, так и надо отдать хирургам и потом назначать адъювант в зависимости от того pTNM, который получим после операции.
Если мы имеем больных с люминальным В типом, молодых женщин HER-позитивным или трипл-негативным. Значит, мы начинаем лечение с химиотерапии. У HER-позитивных больных мы делаем 8 циклов химиотерапии, неадъювантной.
Мы участвовали в потрясающем европейском протоколе, где больные получали 4 курса доцетаксел плюс герцептин, затем 4 курса FEC плюс герцептин с эпирубицином. Больные, их всего было 40 человек, получали герцептин внутривенно или подкожно. Эффект потрясающий. Особенно у больных с почти 4-й стадией - 3b, 3c. И мы для себя решили, что у больных с HER-позитивным раком молочной железы начинаем с неадъювантной химиотерапии, чтобы посмотреть патоморфоз, перевести больных в операбельную форму, если там 3 стадия, и посмотреть ее прогноз. Схема: 4 курса доцетаксел плюс герцептин, затем 4 FEC плюс герцептин. При этом ни одной кардитоксичной больной мы не имели вообще. То есть на 4 курсах эпирубицина нет кардиотоксичности в комбинации с трастузумабом, ну или почти нет. И затем герцептин по завершению хирургического лечения. Можно с лучевой терапией, гормонотерапией, если она гормонозависимая и так далее. Великолепный результат. Если мы боимся этим больным делать химиотерапию, есть блестящая схема доцетаксел карбоплатин 6 циклов, доцетаксел карбоплатин плюс герцептин.
Люминальный тип В HER-негативный рак молочной железы (я трипл-негативный не беру). Либо 6 TAC, либо 4 FAC или FEC, то есть 8 циклов неадъювантной терапии.
Теперь то, что касается базального типа рака молочной железы. Мы в 62-й больнице, определяя базальный фенотип трипл-негативного РМЖ, лечим этих больных с платиной. Я не уверен, что мы делаем абсолютно правильно, но мы их лечим с платиной: антрациклины, цисплатин. 6 циклов дозы в интенсивном режиме каждые 2 недели. Токсичность существует, анемия, бывают инфекции. Но это тактика лечения больным с местнораспространеннымы раками, крайне агрессивными, с высоким Кi67, у которых реально плохой прогноз. Это нестандартный вариант, я не призываю вас это делать. Так мы делаем дифференцированную неоадъювантную терапию при различных формах рака молочной железы. Наша патанатомия выдает ответ: люминальный В HER-позитивный, люминальный В HER-негативный, трипл-негативный, базальный тип рака молочной железы. Вот такой у нас подход.

Вопрос: Как лечите трипл-негативный небазальный?
Лечим как люминальный В HER-негативный: 4 Т, 4 FEC либо 6 TAC. Если боимся, то 6 доцетаксел + доксорубицин.
Комментарий: Мы тоже имеем небольшой опыт использования неоадъювантной гормонотерапии. У всех больных берем биопсию до операции и химиотерапии. Надо сказать, что практически у всех больных поменялся рецепторный статус при морфологическом исследовании. Так как опухоль развивается долго, мы смотрим разные клетки во время или после терапии. И при новых рецидивах мы у всех берем биопсию, чтобы перестроить гормонотерапию. Хотя психологически бывает трудно перейти. И когда ты видишь метастазы в легкое, проводишь гормонотерапию и получаешь полный эффект. На печени мы практически ничего не получили. А на легких при гормонотерапии получали полный эффект (не говоря уже о костях с Фазлодексом). Нужно больше практики на тех случаях, когда знаешь, что при гормонотерапии можешь получить ответ на гормональных рецепторах. Нужно переходить на эндокринную терапию. Конечно, не всегда есть возможность в связи с поставками, но, тем не менее, к этому надо стремиться.

Вопрос: Что вы думаете о митотическом индексе? Когда мы сомневаемся, например, Ki67 пограничный, может быть митотический индекс нам поможет?
Кi67 и есть тот митотический маркер, который отражает митотический  индекс, какой процент клеток находится в делении. Причем он почти всегда коррелирует с грейдом – довольно сложным понятием, которое включает в себя полиморфизм ядер, степень атипии клеток, наличие некрозов. Когда берется трепанобиопсию, ты берешь не все клетки, к сожалению, а только их часть, и могут не попасть митозы. Но при этом клетка, будучи не в митозе, находится в фазе деления. И Кi67 – один из наилучших воспроизводимых маркеров, которые отражают митщтическую степень опухоли.

Вопрос: Клиническая ситуация – T2N0M0, Кi67 90%, молодая женщина, рецепторы позитивные, HER2-негативный статус, опухоль 2-3 см.
Я бы начал с неоадъювантной химиотерапии.
А если она после операции?
Тогда здесь несколько вариантов, которые я бы рекомендовал. Вариант 4 АС, 4 АТ или 4 цикла доцетаксела плюс циклофосфан. Или по стандарту: 4 АС или 6 FAC. Но я бы скорей всего использовал таксаны в том числе, потому что опухоль крупная с агрессивным течением, женщина молодая. Ну и, естественно, потом гормонотерапию.

Вопрос: Можно ли сказать, что эндокринная терапия при HER2-позитивном раке более эффективна, чем химиотерапия?
Нет. Конечно, есть среди трипл-позитивных больных процент женщин, для которых оправдано проведение комбинации ингибиторов ароматазы плюс герцептин. Такая группа больных есть, но, к сожалению, она мала. Вообще, это должны быть больные без висцерального криза, с относительно вялотекущей опухолью, для которой мы не опоздаем начать химиотерапию, если попробуем лечить гормонотерапией в комбинации с герцептином. Если нет герцептина, то я бы назначил ей химиотерапию с антрациклинами.

Вопрос: Исходя из сказанного, что делать с пациентами гормонопозитивными HER-позитивными в адъювантном режиме, ранние раки? Какую гормонотерапию назначить: с герцептином или без? Тамоксифен работает или нет?
По всей видимости, Тамоксифен не работает, потому что HER-рецептор обходит тот каскад, который идет от гормональных рецепторов в ядро через рецепторы эстрогенов и протесгеронов. Здесь у тамоксифена достаточно низкая эффективность. И наоборот: у ингибиторов ароматазы пусть и не очень высокая эффективность, но она присутствует в комбинации с герцептином.
Поэтому, если бы меня спросили, как бы я поступал в адъювантной терапии в таком случае, я бы тамоксифен не назначал. Хотя формально это нигде не указано и не записано. Каждый раз это непростой вопрос. Но я бы подумал об ингибиторах ароматазы.

Вопрос: Правильно ли я понял, что на сегодняшний день, начиная с люминального типа В при II А стадии рака, показана неоадъювантная терапия?
А что такое II А стадия? Это и 2,1, и 5 см. Возьмем женщину старше 60 лет в постменопаузе и молодую женщину в пременопаузе. Возьмем женщину с агрессивным типом рака и женщину с вялотекущим типом рака. Пожилой женщине со II А стадией надо сделать операцию. А у молодой женщины, у которой агрессивный тип рака со II А стадией, лучше начать с неоадъювантной терапии. Можно ее перевести в сохранную операцию, хотя это не все принимают, тем не менее, весь мир это делает, или посмотреть патоморфоз и оценим. Может быть, мы что-то поменяем в гормонотерапии или назначим адъювантную химиотерапию после неадъювантной. Поэтому здесь решение должно приниматься индивидуально.

Вопрос: В каких случаях не надо применять никакого вида лекарственной терапии при РМЖ как адъювантной? Остается ли сегодня такой процент женщин, которым в адъюванте не надо ничего назначать?
pT1mic, pТ1a – здесь точно нет ни одного доказательных данных о том, что какая-либо адъювантная терапия кардинально меняет ситуацию. За исключением обозревательного исследования MD Anderson, которое проследило судьбу женщин Т1a HER-позитивных до эры герцептина и после внедрения герцептина. До эры герцептина у них 10-летняя выживаемость безрецедивная была 75%, а при герцептине предположительная выживаемость по графикам должна находиться в районе 95%. Но до конца кривые не доведены, просто герцептин еще не так давно существует в адъюванте для этих женщин.

О лучевой терапии
По поводу лучевой терапии. По всей видимости, мы должны пользоваться рекомендациями MCCN, NCI. Адъювантная лучевая терапия должна проводиться больным, у которых больше, чем рТ3, или клинически Т3 исходно до неоадъюванта, и N2 и более. Хотя есть доказательные данные с точки зрения снижения риска местных и отдаленных рецидивов у больных с N1. Но здесь мы должны соотносить с морбидностью лучевой терапии и возрастом женщин. Молодым женщинам – она оправдана. Для пожилых женщин роль лучевой терапии как дополнительного фактора местной терапии с возрастом безусловно снижается. Плюс наблюдается увеличение роли морбидности. Такие женщины просто не доживают до реализации местных или отдаленных рецидивов. Мы всегда должны соотносить такие критерии, как возраст, тип рака, количество пораженных лимфоузлов, наличие-отсутствие инвазии, сторона поражения.

Comments

( 13 comments — Leave a comment )
elena2727
Jan. 28th, 2014 01:19 pm (UTC)
Блин, вот ты умная!
Просто аплодирую стоя)))))
Значит получается, что тамоксифен работает и при мтс?
Мне примерно то де говорили в лисоде, что если где то лимфогенным путем бяки куда то идут, то тамоксифен из ловит и уничтожает!
И еще недавно, одна знакомая с мтс в легкие, имела скайп консультацию с онкологом из Лисода, и он тоже сказал что хт не надо, еще месяц тамоксифен пьем и тогда решаем...... Но она испугалась и повелась на наших врачей и прошла хт......
ksusha_snaiper
Sep. 22nd, 2017 10:41 am (UTC)
Елена добрый день! Меня зовут Ольга. Трипл февраль 2017 год. Можно с вами пообщаться. мой номер 9099169118, почта olga_lav77@mail.ru. откликнитесь пожалуйста!!!
kirilesgluk
Jan. 28th, 2014 05:58 pm (UTC)
спасибо! это надо несколько раз почитать еще. и подумать )
smola71
Jan. 28th, 2014 07:56 pm (UTC)
Спасибо!
(Anonymous)
Jan. 29th, 2014 05:34 am (UTC)
можно я вас подкорректирую?
по одному абзацу.
мне кажется это важно,вы немного упустили.

Правильно так:

Люминальный тип В HER-негативный рак молочной железы (я трипл-негативный не беру). Либо 6 TAC, либо 4T -> 4 FAC (или FEC), то есть 8 циклов неадъювантной терапии.
Теперь то, что касается базального типа рака молочной железы.
Вот то, что я сказал для люминального В HER-негативного может быть использовано и для базального типа рака. По крайней мере, это стандартизовано.
Мы в 62-й больнице, определяя базальный фенотип трипл-негативного РМЖ, лечим этих больных с платиной. Не знаю - я не абсолютно уверен, что мы делаем абсолютно правильно, но мы их лечим с платиной: антрациклины, цисплатин и плюс винорельбин.
6 циклов дозоинтенсивном режиме каждые 2 недели. Токсичность существует, анемия, бывают инфекции. Но это тактика лечения больным с местнораспространеннымы раками, крайне агрессивными, с высоким Кi67, у которых реально плохой прогноз. Это нестандартный вариант, я не призываю вас это делать. Но мы делаем таким образом.
Мы делаем дифференцированную неоадъювантную терапию при различных формах рака молочной железы. Наша патанатомия выдает ответ: люминальный В HER-позитивный, люминальный В HER-негативный, трипл-негативный, базальный тип рака молочной железы, люминальный А тип и т.д.. Вот такой у нас подход.
soldat_jane
Jan. 29th, 2014 05:44 am (UTC)
Re: можно я вас подкорректирую?
Большое спасибо, я исправлю в тексте сейчас.
(Anonymous)
Jan. 29th, 2014 05:57 am (UTC)
и тут добавлю
Очень интересная вещь, кстати получается.

62 ГКБ начинает лечить больных триплнегативным базальным РМЖ с неадъювантной химиотерапии.
На самом деле, не все центры мира начинают именно с неадъюванта при начальных стадиях этого типа рака, очень многие начинают с хирургии и переходят к адъювантной ХТ.
Четких инструкций на этот счет на настоящий момент нет.

А вот дальше очень интересно. Строяковский говорит про неадъювантную схему дозоинтенсивного режима антрациклины+цисплатин+винорельбин, 6 циклов.
В ЖЖ онкобудни девушка Ольга с таким типом рака как раз пишет про то, что ей назначили в 62ой больнице 6 предоперационных курсов Доксорубицин+Цисплатин+Навельбин.
Вот кто-то где-то подобную схему встречал? Где в мире это делают? В каких международных рекомендациях это встречается? NCCN? ESMO? Росиийские стандарты?Нет-нет и нет.
Очень интересно, откуда 62-ая ГКБ взяла такой протокол, который никто в мире не использует и не рекомендует.
Зы.Я не говорю, что это плохой протокол, просто он странный- это какое то ноу-хау. Интересно было бы услышать комментарии врачей 62ГКБ.
rio_rina
Jan. 29th, 2014 07:15 am (UTC)
Исследования второй фазы трастузумаб DM1 против наилучшей сегодня схемы доцетаксел + трастузумаб показали, что выживаемость больных без прогрессирования - 14 месяцев на монотерапии против 9,2 на комбинации доцетаксела плюс трастузумаб. И разница очень достоверна.


Я по этой схеме лечилась с 2008 года, не устану благодарить своего умного Доктора!!!
en_cantada
Jan. 29th, 2014 02:15 pm (UTC)
ВАУ! Ну ты даешь!
Молодец, такая работа, огромная и полезная.
jagodra103
Feb. 5th, 2014 06:00 pm (UTC)
титанический труд!
потрясающе!
тысяча поклонов.
maiagath
Jul. 18th, 2014 10:02 pm (UTC)
Спасибо большое за статью!
qzelena
Sep. 11th, 2014 11:11 am (UTC)
Спасибо преогромное.
nikafloris
Oct. 19th, 2014 10:12 am (UTC)
Познавательно. Большое спасибо!
( 13 comments — Leave a comment )

Profile

soldat_jane
Солдат Джейн

Latest Month

September 2016
S M T W T F S
    123
45678910
11121314151617
18192021222324
252627282930 

Tags

Powered by LiveJournal.com
Designed by Lilia Ahner